Les médicaments nucléosidiques (acides) tels que la lamivudine (LAM), l'adéfovir (ADV), l'entecavir (ETV) et la telbivudine (LDT) ont été largement utilisés dans le traitement de l'hépatite B chronique (CHB). Ces médicaments peuvent inhiber efficacement la réplication du virus de l'hépatite B (VHB), réduire la charge virale, restaurer la fonction hépatique, améliorer l'inflammation et la nécrose des tissus hépatiques, prévenant ou réduisant ainsi efficacement l'apparition et le développement de la cirrhose et du cancer du foie. Cependant, la question de la résistance aux médicaments nucléosidiques (acides) devient également de plus en plus importante. Les gens attendent avec impatience l’émergence de nouveaux médicaments dotés d’une forte efficacité contre le virus de l’hépatite B (VHB) et d’un faible taux de résistance, afin de mieux servir la pratique clinique.
Le fumarate de ténofovir est un médicament antiviral à base de nucléotides développé et commercialisé par Gilead Corporation aux États-Unis. Il a été approuvé par la FDA américaine en 2001 pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). En 2002, il a été inscrit sur la liste de l'Union européenne et approuvé pour le traitement du VIH-1 et de l'hépatite B chronique. Le fumarate de ténofovir, en tant qu'inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse, est un promédicament de phosphate nucléotidique cyclique disponible par voie orale qui se transforme rapidement en ténofovir après absorption orale. et exerce une efficacité. En raison de sa biodisponibilité élevée, de son efficacité précise et de sa bonne tolérance, le TDF est devenu le médicament anti-VIH de première intention recommandé avec le volume de ventes le plus élevé. La littérature des brevets rapporte la méthode de synthèse de l'ester de fumarate de ténofovir, mais il existe des problèmes tels que des impuretés élevées dans certains intermédiaires, une faible pureté optique, une opération difficile, un faible rendement, une teneur en fumarate inférieure aux normes et impropre à la production industrielle.
Effets pharmacologiques [3]
Le ténofovir axétil est un fumarate de bisisopropyloxyméthyle du ténofovir, qui est un ester précurseur du ténofovir. Il s'agit d'un analogue acyclique de l'adénosine 5'-monophosphate ayant des effets antiviraux à large spectre et pouvant inhiber la transcriptase inverse et la polymérase du VHB du VIH-1 et du VIH-2, inhibant ainsi la réplication du virus. Après administration orale, le TDF est hydrolysé en ténofovir, qui est phosphorylé par les kinases cellulaires pour former un métabolite pharmacologique, le ténofovir diphosphate. Ce dernier entre en compétition avec le 5'-triphosphate désoxyadénosine monophosphate et participe à la synthèse de l'ADN viral. Après avoir pénétré dans l'ADN viral, le manque de 3'-OH provoque le blocage de l'élongation de l'ADN, inhibant ainsi la réplication virale.
Pharmacocinétique [3]
Le ténofovir n'est presque pas absorbé par le tractus gastro-intestinal, il doit donc être estérifié et salé pour devenir du fumarate de ténofovir dipivoxil. Le ténofovir dipivoxil est soluble dans l'eau et est rapidement absorbé et dégradé en substance active ténofovir après administration orale, qui est ensuite convertie en métabolite actif ténofovir bisphosphate. Dans les 1 à 2 heures suivant l'administration, le ténofovir a atteint son maximum dans le sang. Lorsqu'il est pris avec de la nourriture, la biodisponibilité du ténofovir peut augmenter d'environ 40 % (en fonction de la teneur en graisses de l'alimentation). La demi-vie intracellulaire du bisphosphate de ténofovir est d'environ 10 heures et peut être administré une fois par jour. Étant donné que le médicament n'est pas métabolisé par le système enzymatique CYP, le risque d'interactions avec d'autres médicaments provoqués par cette enzyme est très faible. Ce médicament passe principalement par filtration glomérulaire et rénale